背景[1][2]
4-溴甲酸(4-Bromobenzoic acid)又称作对溴甲酸，为白色或浅粉红色结晶。4-溴甲酸是重要的精细化学品，可用作香料原料、4-溴甲酸酯的中间体、测量锶、有机微量分析测碳、氢和溴的标准品。
目前4-溴甲酸的生产方法主要有两种，一种是由高锰酸钾氧化对溴制得对溴甲酸，成本太高，且收率只有80％；另一种方法是由溴与乙酰氯反应生成4-溴乙酮，然后再将4-溴乙酮与次氯酸钠反应生成4-溴甲酸，该方法反应步骤多，污染严重。针对上述现有技术存在的问题，亟待研究开发出一种污染小、成本低、收率高的制备4-溴甲酸的新工艺。
应用[2][3][4][5]
4-溴甲酸是重要的精细化学品，被用于分析试剂，也是有机合成中间体，被用于有机合成，是染料和医药的中间体。其应用功能举例如下：
1. 合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联甲酸。
阿尼芬净是一种棘白霉素类抗真菌药物，用于治疗成人念珠菌血症，其它类型的念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎)和食管念珠菌感染。该药物由辉瑞(Pfizer)公司研发并销售，首先于2006年2月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2007年9月20日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，由辉瑞在美国和欧洲上市销售。
该方法包括步骤：在碱性水溶液情况下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，使用钯催化剂催化，加入4-溴甲酸、1,4-二硼酸频呐醇酯、4-正戊氧基溴为原料，进行SUZUKI偶联反应得到目标产物阿尼芬净中间体—对戊氧基三联甲酸。本发明制备方法所采用原料均属于市场已有的工业化生产品，原料易得，而且步骤较短，反应条件温和可控，大大减少了该产品生产过程中产生的三废问题，符合当今社会的绿色化学环保要求。
2. 合成4-(9-(β-萘)-10-蒽基)甲酸乙酯。
将9-(β-萘)-10-溴蒽加入到反应容器中，加入溶剂，氮气保护下降温至-78℃后加入正丁基锂，搅拌，再加入硼酸三异丙酯，然后室温搅拌，盐酸酸化后得到9-(β-萘)-10-蒽硼酸；将9-(β-萘)-10-蒽硼酸、4-溴甲酸乙酯加入反应容器中，加入催化剂和缚酸剂，待反应容器抽真空和氮气循环后加入溶剂，在溶剂沸点反应，柱色谱分离得到目标产物。
本发明原料成本低廉，反应条件温和。为构建更多性能优良的蓝色发光材料奠定了基础，对蒽类化合物作为半导体材料应用到有机电致发光器件和有机光导体等方面的研究提供了更多的可能性。
3. 合成对溴腈。
对溴腈白色结晶，熔点112-114℃，沸点236℃。对溴腈可做医药中间体、颜料中间体，农药中间体及医药中间体，它的乳液对防除大蒜田阔叶杂草具有较好的防治效果，并且对作物安全。
制备方法是通过三氯氧磷、4-溴甲酸和1,1-二基乙烷，搅拌混合通入氨至溶液呈碱性，采用氮气置换内部的混合气体反应后进行冷却，过滤，分离后再用氢氧化钠配置的碱溶液，搅拌，分液再次合并后加入35%的盐酸进行反应后的到的产物即为对溴腈成品包装入库。有益效果是制备方便简单，环保无污染，原料易得，设备投资少，纯度高，便于操作，制备的对溴腈使用效果好，安全可靠。
4. 合成一种培美曲塞二钠中间体。
所述中间体为(2-{4-[3-(2，4-二氨基-6-氧基-1，6-二氢-嘧啶-5-基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基-丙基]苄胺}戊二酸钠)。该中间体的合成路线中，首先使4-溴甲酸或4-碘甲酸和L-谷氨酸二乙酯发生缩合反应，然后经Hack反应，4位溴被取代形成4位的丁醛，再选择性溴代，转化为2-溴代丁醛，之后，利用醛基与乙二醇的缩合反应将醛基保护起来，并进一步合成嘧啶环即得所述的中间体。
该中间体再通过一次酸水解闭环反应和一次氢氧化钠成盐即得培美曲塞二钠。利用本发明制备培美曲塞二钠，不仅收率高、成本低且操作简单，适于工业化生产。
制备[6][7]
方法1：一种4-溴甲酸的制备方法，是以对溴作为起始原料，冰醋酸为溶剂，氧气为氧化剂，利用液相氧化法在催化剂作用下催化氧化对溴，控制反应温度为75～85℃，当反应体系中的对溴的含量为初始含量的0.5wt％以下时结束反应，然后冷却过滤得4- 溴甲酸粗品和滤液，再将所述4-溴甲酸粗品进一步纯化制得成品。
所述粗品纯化工艺具体步骤如下：将所述粗品与水混合，得粗品混合物，然后用碱液调节混合物的PH＝8并升温至70 ～90℃，再加入活性炭搅拌脱色后过滤，滤液升温至80～100℃，并用10％稀调节混合 物的PH＝2，冷却至室温后过滤，收集固体物烘干得成品。所述4-溴甲酸成品的熔点为252～254℃，纯度为99％以。
方法2：相转移催化合成对溴甲酸。依次向三颈瓶中加入对溴、催化剂TEBA 、水，打开回流冷凝装置和搅拌器.水浴加热，待水浴温度升至一定温度，向三颈瓶中分批加入高锰酸钾，加完后，控温反应时间2.5 h 左右，反应完毕，趁热抽滤，除去反应中生成的沉淀.滤饼再用沸水连续洗涤2 次，把洗涤液与滤液合并.如液体的颜色为紫色,则加入乙醇，加热使高锰酸钾分解，再过滤，洗涤。
将合并的滤液浓缩，冷却后加入50 %的进行酸化，出现白色沉淀，放置冷却后，抽滤，滤饼用冷的蒸馏水洗涤，放进红外恒温干燥箱进行干燥，称重.熔点:251 ～ 256 ℃.
主要参考资料
[1] CN201810447513.5 一种4-溴甲酸的制备方法
[2] CN201711093364.9一步法合成阿尼芬净中间体对戊氧基三联甲酸的制备方法
[3] CN201610682347.84-(9-(β-萘)-10-蒽基)甲酸乙酯的制备方法
[4] CN201410255874.1一种对溴腈合成的生产工艺
[5] CN200910115429.4一种培美曲塞二钠中间体，其制备方法以及由该中间体制备培美曲塞二钠的方法
[6] CN201810447513.5 一种4-溴甲酸的制备方法
[7] 刘荣, 戚小露, 支三军. 相转移催化合成对溴甲酸的研究[J]. 淮阴师范学院学报: 自然科学版, 2011, 10(4): 316-318.
