背景及概述[1]
在许多癌症中，已经证明异常Notch活性在肿瘤表型和癌症干细胞的起始和维持中起作用，这可能暗示其额外参与转移和对治疗的抗性。因此，Notch是一种极具吸引力的癌症治疗靶点，但该途径中的各种潜在靶点尚未得到充分研究。迄今为止，还没有小分子抑制剂直接靶向细胞内Notch途径或转录激活复合物的组装。有研究通过计算机辅助设计了一种小分子抑制剂，称为Mastermind Recruitment-1抑制剂（IMR-1，即[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亚基)甲基]氧基]），它破坏了染色质上Notch转录激活复合物中Mastermind-like 1的募集，从而减弱了Notch靶基因的转录。此外[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亚基)甲基]氧基]抑制Notch依赖性细胞系的生长并显着消除源自患者的肿瘤异种移植物的生长。总之研究结果表明，靶向转录激活复合物的一类新型Notch抑制剂可能代表基于Notch的抗癌疗法的新范例。
应用[1]
[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亚基)甲基]氧基]的核心分子支架是噻唑烷酮。噻唑烷酮是含有绕丹宁部分的杂环化合物，许多噻唑烷酮在临床上取得了成功。然而若丹宁可能由于其潜在的反应性而导致非特异性相互作用，因此绕丹宁被称为PAIN（泛测定干扰）分子。[2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亚基)甲基]氧基]显示对Notch靶基因的特异性和在用IMR-1体内治疗时未观察到一般毒性。总之 [2-甲氧基-4-[(4-氧代-2-硫代-5-噻唑烷亚基)甲基]氧基]是一类具有潜力的新型Notch抑制剂，这类抑制剂可以满足针对Notch信号传导途径的治疗剂的未满足需求，提供Notch转录激活复合物的特异性抑制，其可以补充和/或提供当前治疗方法的替代。
主要参考资料
[1] The small molecule IMR-1 inhibits the notch transcriptional activation complex to suppress tumorigenesis
