背景及概述[1][2]
3-(2-氯-6-氟基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸是一种抗生素氟氯西林钠的关键中间体。也称为氟氯西林-杂质D。
现有的3-(2-氯-6-氟基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸的化学合成方法，采用的三氯氧磷作为氯代试剂对设备的腐蚀严重，工艺得到的产物中大量含磷的废水很难处理，污染问题严重，环境问题突出。氯化亚砜法工艺尾气中含大量窒息性的二氧化硫(国家环保对大气严格控制的六个指标之一)，三废处理困难，费用高。另外氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备密封性要求高，投资也较大。生产安全性差，反应周期长。
3-(2-氯-6-氟基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸
应用[3]
可制备3-(2-氯-6-氟基)-5-甲基异恶唑-4-异恶唑甲酰氯：
3-(2-氯-6-氟基)-5-甲基异恶唑-4-羧酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.33∶0.02(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为9.80g(33mmol)，催化剂用量为0.232g(2mmol)，用量为3-(2′-氯-6′-氟基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
3-(2′-氯-6′-氟基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸、四甲基脲和加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温到110℃，回流反应2小时，反应结束后减压蒸馏回收，后在0.667KPa下收集168～170℃的馏分，冷冻下固化。
得产品26.22克，收率95.7％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.9％。1H-NMR(CDCl3)δ：2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
主要参考资料
[1] 陈志卫, 闫伟华, & 苏为科. (2008). 3-(2'-氯-6'-氟基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰氯的合成. 中国现代应用药学, 25(4), 308-309.
[2] 戴立言, 陈英奇, & 吴兆立. (2001). 替马沙星中间体7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟基)-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸合成方法的改进. 高校化学工程学报, 15(5), 468-471.
[3] 周改平. (2013). 氟氯西林钠的合成工艺. 山西医药杂志(12), 1429-1430.
