背景及概述[1][2]
3,4-二甲氧基甲酯又名高藜芦酸甲酯，可用于合成β受体阻滞药贝凡洛尔(bevantolol)和抗心律失常药维拉帕米(verapamil)等，也是合成异喹啉类生物碱的关键中间体。传统合成方法是用3,4-二甲氧基氯苄和氰化物反应得到3,4-二甲氧基乙腈，再经水解制得1，该路线需使用剧毒的氰化物。另一合成路线是以3,4-二甲氧基甲醛为原料，经硝基甲烷缩合生成3,4-二甲氧基-β-硝基乙烯，再经还原、DMSO氧化制得。该路线的原料和还原试剂价格较高，生产成本较高。
3,4-二甲氧基甲酯
应用[3]
制备3,4-二甲氧基邻菲啰啉钆(III)配合物：
将0.59g(3mmol)3,4-二甲氧基甲酯,0.40g(2mmol)1,10-邻菲啰啉(phen)溶解于20ml无水乙醇中;另取0.45g(1mmol)硝酸钆Gd(NO3)3·6H2O溶于10ml无水乙醇后,在不断搅拌的情况下,慢慢滴加到上述溶液中。很快出现沉淀,继续搅拌2h过滤,并用乙醇洗涤产物后自然干燥,可得到粉末状固体,产率约70%。滤液于室温下自然挥发,25d后得到适合于单晶分析的无色块状晶体,过滤、洗涤、干燥,收集产品。
对粉末样C84H82Gd2N4O24进行元素分析(Mr=1846.04),实验值(%):C,54.40;H,4.41;N,3.01;Gd,16.93。计算值(%):C,54.65;H,4.48;N,3.04;Gd,17.04。在此金属钆的含量用灼烧恒重法测定。在合成铕掺杂(2%,6%和10%,摩尔分数)的3,4-二甲氧基邻菲啰啉钆(III)配合物时,各稀土硝酸盐的摩尔数按计算量准确称量相关的RE(NO3)3·6H2O固体,将它们混合后溶于无水乙醇中,具体的合成步骤与方法同上,得到掺杂的配合物粉末。经X射线粉末衍射分析表明,纯3,4-二甲氧基邻菲啰啉钆(III)配合物与掺杂样的XRD图谱一致,说明掺杂后配合物的分子结构并未改变。
制备[2]
1.3,4-二甲氧基乙酮酸乙酯
装有电动搅拌和尾气吸收装置的250ml颈瓶中加入无水三氯化铝(14.7g，0.11mol)、二氯甲烷(110ml)和2(13.8g，0.10mol)，搅匀后冰浴下缓慢滴加草酰氯单乙酯(15.0g，0.11mol)，约30min内滴加完毕。撤去冰浴，室温反应6h后加热至35℃左右反应4h。反应结束后冰水浴冷却，加入水(100ml)，分出有机层。水层用二氯甲烷(30ml×2)萃取，合并有机层。依次经5％碳酸氢钠水溶液(50ml×2)和水(80ml×2)洗涤，无水钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物经环己烷重结晶，得淡黄色固体3,4-二甲氧基乙酮酸乙酯(20.8g，87.3％)，mp 35～36℃。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.64(d,J=8.4Hz,1H,ArH), 7.57(s,1H,ArH), 6.93(d,J=8.8Hz,1H,ArH),4.45(q,J=7.2Hz,2H,CH2CH3),3.98(s,3H,OCH3), 3.95(s,3H,OCH3),1.43(t,J=7.2Hz,3H,CH2CH3)。
2.3,4-二甲氧基
250ml三颈瓶中加入3,4-二甲氧基乙酮酸乙酯(17.9g，0.075mol)、乙二醇(60ml)和85％水合肼(22.1g，0.375mol)，缓慢升温至120℃反应2h。冷却至室温后加入氢氧化钾(12.6g，0.225mol)，加热至180℃，边升温边蒸出低沸物(约2h)，再回流反应4h。反应结束后冷却至室温，加6mol/L盐酸(约30ml)调至pH2～3。加入水(150ml)，用萃取(50ml×4)，合并有机相。用水洗涤(50ml×2)后，经无水钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用-石油醚(1∶1)重结晶，得白色固体1(10.8g，73.4％)，mp95～96℃(文献[7]：96.2～97.5℃)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.23(brs,1H,OH),6.87(d,J=8.4Hz,1H,ArH),6.85(s,1H,ArH),6.76(d,J=8.0Hz,1H,ArH),3.72(s,6H,OCH3),3.48(s,2H,CH2)。
3.3,4-二甲氧基甲酯
将3,4-二甲氧基与甲醇酯化缩合，即可得到目标产物3,4-二甲氧基甲酯。
主要参考资料
[1] 姚国新, 陈刚, 卢勇, & 朱锦桃. (2010). 3,4-二甲氧基的合成新工艺. 中国医药工业杂志, 41(10), 730-731.
[2] 许慧, 蒋玉仁, 陈芳军, & 马贯军. (2009). 3,4-二甲氧基的新法合成. 广州化工, 37(1), 39-41.
[3] 余玉叶, 刘建风, 李花琼, & 赵国良. (2010). 3,4-二甲氧基邻菲啰啉镱（Ⅲ）配合物的合成、晶体结构及荧光光谱. 物理化学学报, 26(6), 001535-1540.
