概述[1]
(-)-1-[(4-氯基)甲基]哌嗪可用作医药合成中间体，如合成左西替利嗪。左西替利嗪于2001年2月上市，为第三代抗过敏药物，由于是西替利嗪的左旋体，所以药理作用与西替利嗪相似，主要用于治疗呼吸系统、皮肤和眼睛等处的过敏性疾病，如过敏性鼻结膜炎、过敏性皮肤病、过敏性哮喘等，具有作用起效快、效应强而持久，但避免了西替利嗪的镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用。(-)-1-[(4-氯基)甲基]哌嗪是合成左西替利嗪的重要中间体，有研究公开了合成(-)-1-[(4-氯基)甲基]哌嗪的方法，其包括在4-羟基甲酸的存在下用氢溴酸水解1-[(4-氯基)-甲基]哌嗪-4-(4-甲基基)磺酰基哌嗪。但按该方法在产业化过程中左西替利嗪的纯度及收率并不尽人意。
制备方法[1]
步骤1、氯乙酰苄胺的制备
在反应容器中一次性加入纯净水5000g，苄胺300g和碳酸钠900g，搅拌，控温0-5℃，滴入氯乙酰氯350g，保温反应2小时，抽滤，40-45℃，烘干得到氯乙酰苄胺。
步骤2、中间体Ⅱ的制备
在反应容器中一次性加入1750g和氢氧化钠50g，控温20-25℃，逐次加入步骤1所得的氯乙酰苄胺100g，将温度升至80-85℃，反应2小时后进行降温处理，降至20-25℃后，加入纯净水50g，用稀盐酸调pH为2-3，40-45℃抽滤、烘干后，得本发明中间体Ⅱ。
步骤3、中间体Ⅲ的制备
向反应容器中一次性加入氯仿1500ml和步骤2所得的中间体II300g，控温20-25℃，滴入5ml二甲基甲酰胺后再逐滴加入二氯亚砜350g，保温反应1小时，减压，控温为30-35℃，浓缩氯仿和未反应完全的二氯亚砜，至无馏分出，再加入冰水2000kg和氢氧化钠，后用二氯甲烷萃取两次，每次用量为450g，浓缩二氯甲烷，至无馏分出，得到本发明中间体Ⅲ。
步骤4、中间体Ⅳ的制备
向反应容器中一次性加入200g、二丙基乙基胺100g和中间体Ⅲ产品70g，搅拌，控温105-110℃，缓慢滴加R-4-氯二甲胺35.2g，回流反应8小时，减压浓缩，至无馏分出，加入100g甲醇，回流1h，减压控温T=40-45℃，浓缩出甲醇和二丙基乙基胺，再控100-105℃，减压蒸馏得到本发明中间体Ⅳ。
步骤5、(-)-1-[(4-氯基)甲基]哌嗪的制备
在反应容器中加入水150g，氢氧化钾8g，甲醇65g，步骤4所得产物20g，搅拌下升温至70℃左右，保温反应3小时，控制温度在40℃减压浓缩回收甲醇，再分别加入正已烷5g萃取2次，再分别用正丁醇40g萃取2次，合并正丁醇，加入活性炭脱色后减压浓缩正丁醇，降温至0—5℃，加入正已烷10g，搅拌下冷却结晶，过滤，0—5℃，烘干即得标题化合物(-)-1-[(4-氯基)甲基]哌嗪。
主要参考资料
[1] CN103044355 合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法
