背景及概述[1]
依泽替米贝(Ezetimibe)由先灵葆雅和默克公司共同研发的用于治疗高脂血症的药，于2002年经美国FDA批准上市，商品名为Zetia。其化学名称为：1-(4-氟基)-(3R)-[3-(4-氟基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基基)-2-丙内酰胺。高脂血症是引起动脉粥样硬化等心血管疾病发生的重要危险因素，降低血浆中总胆固醇水平可以降低心血管疾病的危险性。目前临床治疗高脂血症的药物主要包括胆固醇合成抑制剂、氧酸类和胆汁酸螯合剂等。依泽替米贝通过作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。依泽替米贝的作用特点是：口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。现有的依泽替米贝的制备技术路线如下：以氯甲酰丁酸甲酯为起始物料，经与手性辅剂反应后，与席夫碱中间体迈克尔加成、环合得到氮杂四元环中间体，再经水解、酰化、格式反应、不对称还原反应制备得到依泽替米贝。该路线存在制备步骤繁复、收率低及成本高等弊端，不适合大规模工业化生产。(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟基)-5-羟基戊酰基]-4-基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮作为依泽替米贝制备中间体可取的良好的收率。
制备[1]
(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟基)-5-羟基戊酰基]-4-基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮制备如下：在氮气保护下，向反应瓶中加入2mol/L的硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液41.1g，再加入173.2g二氯甲烷，降温至0-~5℃，加入1mol/L(3R)-1-甲基-3，3-二基-1H,3H-四氢吡咯并[1，2-C][1,3,2]恶唑硼烷[R-MeCBS]的溶液5.1g，搅拌15分钟。控温0℃以下，滴加(4S)-3-[5-(4-氟基)-5氧代戊酰基]-4-基-2-嗯唑烷酮的二氯甲烷溶液（25.95g+58.9g），2-3小时内滴加完毕，继续搅拌1小时。控温0℃以下，滴加甲醇8.2g，再加入5%过氧化氢溶液52.8g，控温20±5℃，搅拌20分钟。再加入2mol/L的溶液4.2g搅拌20分钟，分液萃取，水相加入二氯甲烷58.9g反萃取，合并有机相。再加入1mol/L的溶液70.5g搅拌5分钟，分液萃取，有机相加入5%亚钠水溶液44.8g，搅拌5分钟，分液萃取。再向有机相加入饱和氯化钠水溶液89.7g，搅拌5分钟，分液萃取。向有机相加入25.95g无水钠干燥0.5小时，过滤，滤液40±5℃真空度-0.08~-0.1Mpa减压浓缩至无液滴流出，得粘稠状油状物，即(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟基)-5-羟基戊酰基]-4-基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮。
主要参考资料
[1] CN201810147417.9一种依折麦布关键中间体的晶型及制备方法
