背景及概述[1][4]
4-苄氧基甲醛可用作医药化工合成中间体。苄氧基甲醛不仅是合成片螺素系列药物的关键化合物，同时又是有机合成和医药工业的重要中间体[1。该化合物是合成胆固醇吸收抑制剂依替米贝( 治疗高血脂症) 药物的中间物，也是合成阿替洛尔( Atenolol)、艾芬地尔( Ifenprodil) 、利托君( Ritodrine)、布酚宁( Buphenine)、克舒令( Isoxsuprine) 等药物的重要原料。同时，由此化合物制备的应用于预防和治疗水稻稻瘟病、小麦赤霉病等真菌及灭杀钉螺等药物，实验效果很好，是一种高效、低毒、广谱、与环境相容性较好的药物。类似化合物的合成及工艺改进是采用传统的溶剂法，以四丁基氯化铵为相转移催化剂，保持碱性条件下回流12h 以上，产品收率约在32%~71%。杂质较多，分离麻烦，操作较为复杂，且反应条件不易控制。
应用[1-3]
4-苄氧基甲醛可用作医药化工合成中间体。其应用举例如下：
1. 制备4-苄氧基甲醇。4-苄氧基甲醇是农药、医药工业中重要的有机合成中间体，在农药、医药、化工产业中有着非常广泛的应用。目前，虽然有多种合成4-苄氧基甲醇的工业化方法，但是大多数都存在成本较高或收率较低的缺陷，如何提供一种路线简洁且收率高的4-苄氧基甲醇的制备方法是本领域技术人员需要解决的技术问题。有研究提供一种路线简洁且收率高的4-苄氧基甲醇的制备方法，具体步骤为：A.在反应釜中加入适量的二甲基甲酰胺、对氟甲醛、酚、无机碱和亚铜盐，搅拌升温，温度控制在100℃～150℃进行反应，反应完全后冷却至室温，过滤去除无机盐，再回收二甲基甲酰胺，得到的4-苄氧基甲醛加入甲醇中溶解；B.将4-苄氧基甲醛的甲醇溶液和催化剂加入压力釜中，温度控制在50℃～70℃，通入氢气进行反应，保持氢气压力在5kg/cm2以上，反应完全后冷却至室温，在无氧条件下过滤去除催化剂，再回收甲醇，剩余的产物冷却结晶得到4-苄氧基甲醇。
2. 制备3-(4-苄氧基基)-1-基-3-(对硫基)丙烷-1-酮。该方法是以4-苄氧基甲醛、乙酮和4-甲基硫酚为合成原料，微热溶解，以氯化锆为催化剂，室温条件下进行缩合反应一步制得3-(4-苄氧基基)-1-基-3-(对硫基)丙烷-1-酮，其反应式如下：
主要包括以下步骤：(1)向干燥的三颈烧瓶中加入4-苄氧基甲醛、乙酮和4-甲基硫酚，搅拌混合物使溶解，然后加入氯化锆，搅拌1-2 小时，TLC跟踪反应；(2)待反应结束，加入去离子水振荡洗涤，有淡黄色固体析出；(3)滤出固体粗产物用无水乙醇重结晶，即可得到3-(4-苄氧基基)-1-基-3-(对硫基)丙烷-1-酮。其中反应原料4-苄氧基甲醛、乙酮和4-甲基硫酚三者的质量比为：210-220:120-130：120-130；催化剂氯化锆的加入量为反应物料总质量和其质量比为：1：0.07-0.08。
3. 制备meso-四(4-苄氧基基)卟啉。卟啉化合物具有独特的结构和性能，在抗癌药物、催化氧化、光电材料、分析化学、模拟光化学等具有广阔的应用前景，中外科研工作者对其进行广泛深入的研究，取得了很多科研成果。具体步骤为：取20ml丙酸、20ml硝基和30ml冰醋酸加入250ml三口烧瓶，机械搅拌，加热至128 ℃回流，10min内滴加4-苄氧基甲醛4.25g(20mmol)溶于20ml丙酸的溶液，然后在10min内滴加1.4ml吡咯(20mmol)溶于20ml冰醋酸的溶液，加热回流40min得紫黑色溶液。待溶液冷却后直接减压蒸去近半溶剂，加等量甲醇于剩余母液中，冰箱冷藏过夜，抽滤得亮紫色固体，甲醇、水洗涤至滤液无色，二氯甲烷为淋洗剂，硅胶柱层析，收集紫红色色带，真空干燥得亮紫色晶体meso-四(4-苄氧基基)卟啉(1)1.24g(收率为24％)。
制备 [1，3-4]
方法1：在反应釜中加入适量的二甲基甲酰胺、对氟甲醛、酚、无机碱和亚铜盐，搅拌升温，温度控制在100℃～150℃进行反应，反应完全后冷却至室温，过滤去除无机盐，再回收二甲基甲酰胺，得到的4-苄氧基甲醛。
方法2：将对羟基甲醛5g(41mmol)和碳酸钾11.3g放入三口烧瓶，加入N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)25ml，搅拌15min形成悬浮液，滴加苄氯5.7g(45mmol)，室温下反应6-8h，TLC跟踪反 应至结束，倒入冰水混合物中立即析出大量的固体，抽滤，用水洗涤若干次，干燥即得类白 色固体4-苄氧基甲醛(4)8.13g(收率为94％)。
方法3：在反应瓶中依次加入1.342g(0.011mol)羟基甲醛、0.59g(0.0105mol) KOH 和10mLDMF，搅拌均匀再加入1.265g( 0.01mol) 氯化苄。在一定功率的微波辐射下反应，结合TLC 目视监测目标物生成的多少( 目标物过少或炭化未分离) 应完毕，反应液冷却至室温后用30 ml 的二氯甲烷溶解，然后再用20%的NaOH 溶液洗涤去掉过量的酚，再用蒸馏水洗至中性。有机相用无水Na2SO4 干燥静止一夜后过滤，蒸出溶剂得粗产物，再用醇- 水混合溶剂重结晶、抽滤、自然干燥后，放置CaCl2 干燥器中干燥得产物。
主要参考资料
[1] CN201610772408.X 4-苄氧基甲醇的制备方法
[2] CN201510497453.4一种3-(4-苄氧基基)-1-基-3-(对硫基)丙烷-1-酮的合成方法
[3] CN201110251732.4 三种含苄氧基的新型卟啉化合物的合成方法
[4] 优化合成苄氧基甲醛的反应条件
