背景及概述[1][2]
3-氯-4-羟基甲醛可用作医药化工合成中间体，如可用于合成乙基香兰素、2-氯-4-( 吗啉甲基) 酚以及具有电化学活性的二茂铁酰腙化合物等。如果吸入3-氯-4-羟基甲醛，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。
应用[2-3]
3-氯-4-羟基甲醛主要作为有机合成中间体使用。其应用举例如下：
1. 合成2-氯-4-( 吗啉甲基) 酚。
吗啉作为一种杂环结构片段，由于其能较好地调节分子水溶性，改善分子的脂水分配系数(LogP) ，因此被广泛嵌合在已上市的药物( 如抗菌药利奈唑酮、抗抑郁药吗氯贝胺等) 及活性小分子中。在众多功能化的含吗啉环的结构片段中，4-苄基吗啉及其类似物吸引了诸多研究兴趣。有研究探索了一条新型合成路线制备此化合物的关键中间体2-氯-4-(吗啉甲基)酚(1)。即以3-氯-4-羟基甲醛(2)为原料，首先利用烯丙基溴保护酚羟基得到4-(烯丙氧基)-3-氯甲醛(3)，随后在NaBH(OAc)3作用下与吗啉发生还原胺化反应制备4-(4-(烯丙氧基)-3-氯苄基) 吗啉(4)，后采用Pd(PPh3)4 /K2CO3体系脱除烯丙基保护基合成了目标化合物(1) 。
步骤1：4-( 烯丙氧基) -3-氯甲醛( 3) 的合成。于100 ml 圆底烧瓶中，依次加入2. 04 g ( 13mmol) 3-氯-4-羟基甲醛( 2) ，1. 69 ml 烯丙基溴( 19. 5 mmol) 及3. 59 g ( 26 mmol) 碳酸钾，溶于60ml 丙酮中。充入氩气后，反应混合加热回流18h，TLC 跟踪监测反应［v ( 石油醚) ：v ( )= 3∶ 1］。反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物进行柱层层析纯化，得2. 0 g 淡黄色油状物，收率78%。
步骤2：4-( 4-( 烯丙氧基) -3-氯苄基) 吗啉( 4) 的合成。于50 ml 圆底烧瓶中，加入967 mg ( 4. 9 mmol)4-( 烯丙氧基) -3-氯甲醛( 3 ) 及0. 43 ml ( 4. 9mmol) 吗啉，随后加入1. 46 g ( 6. 9 mmol) 三乙酰氧基硼氢化钠，反应混合液于氩气保护下室温搅拌过夜。反应完毕，加入饱和的碳酸氢钠溶液，萃取，无水钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物进行柱层层析纯化，得895. 8 mg 淡黄色油状物，收率68%。
步骤3：2-氯-4-( 吗啉甲基) 酚( 1) 的合成。于25 ml 圆底烧瓶中，加入500 mg ( 1. 87mmol) 4-( 4-( 烯丙氧基) -3-氯苄基) 吗啉( 4) ，10 ml甲醇溶解后，加入21. 6 mg ( 0. 0187 mmol) 四三基膦钯，于氩气保护下室温搅拌5 min，随后加入774. 3 mg ( 5. 6 mmol) 碳酸钾，继续室温搅拌3 h。反应完毕，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩，加入水，小心调节pH 值至7，固体过滤，正己烷重结晶，得349. 1 mg 淡黄色固体，收率82%。
2. 合成具有电化学活性的二茂铁酰腙化合物。
二茂铁及其衍生物具有稳定性、低毒性、亲油性、富电性和氧化还原性等特点，能阻止其自身接近某些酶的活性部位。其在抗肿瘤方面也具有活性，因而常用作治疗某些疾病的药物。酰腙类化合物同时具有酰胺和Schiff 碱官能团，能与生物体内金属离子形成稳定配合物，从而阻止一些酶催化反应，具有优良的生物药理活性。在与生物体内环境接近的条件下，能够起到抑菌、抗阿米巴、抗肿瘤和抗病毒、抗结核效果。将酰腙基团引入到具有氧化还原性质的二茂铁中，有利于通过外电压刺激或者患病组织与正常组织生理环境的电位变化实现药物分子的可控释放，这种电压敏感响应性就为药物的主动运输提供了可能。有研究在具有脂溶性和优良的氧化还原活性的二茂铁分子中引入酰腙官能团，1，1'-二茂铁双酰肼与3-氯-4-羟基甲醛反应，合成二茂铁双酰腙化合物。
步骤1：二茂铁双甲酰肼的合成:。二茂铁双甲酰肼按文献合成，在N2保护下，加15 mL 85%水合肼、10 mL 无水乙醇于250mL 三口瓶中，搅拌、回流加热，缓慢滴加9 g 二茂铁双甲酸甲酯的60 mL 甲醇溶液，反应慢慢出现亮黄色沉淀，TLC 监测大约2～4 h，冷却至室温，抽滤，无水乙醇洗涤，重结晶，干燥。m.p.138 ～139℃。
步骤2：二茂铁双酰腙化合物的合成。在氮气保护下，于100 mL 三口瓶中加入0.5mmol 二茂铁双甲酰肼的5 mL 乙醇溶液，加热回流，缓慢滴加2.5 mL 冰醋酸至全部溶解，再缓慢滴加1.1 mmol 3-氯-4-羟基甲醛的2 mL 乙醇溶液，反应5 min 左右有大量黄色沉淀生成，TLC 监测大约2 h。冷却至室温，依次无水乙醇，石油醚洗涤，柱色谱分离，真空干燥。橙色固体； m.p.257℃； 收率82%； 纯度97.7%；
3. 制备乙基香兰素。乙基香兰素属广谱型香料，是当今世界上重要的合成香料之一，是食品添加剂行业中不可缺少的重要原料，其香气是香兰素的3-4倍，具有浓郁的香荚兰豆香气，且留香持久。广泛用于食品、巧克力、冰淇淋、饮料以及日用化妆品中起增香和定香作用。另外乙基香兰 素还可做饲料的添加剂、电镀行业的增亮剂，制药行业的中间体。将3-氯-4-羟基-甲醛溶解于无水乙醇中，氮气气氛下加入乙醇钠，搅拌加热至回流，至反应完全，冷却反应液至室温，减压蒸去大部分乙醇，加水，用提取反应液，合并层，水洗，无水钠干燥后减压蒸干，得到白色固体，该固体用环己烷重结晶，得到白色片状晶体，即为乙基香兰素。
制备 [1]
1）将对甲酚溶解于甲醇中，加入氢氧化钠，加入铑盐和亚铜盐作为催化剂，加热到 40～60℃，加入氧化剂，反应至反应完全，调节反应液到中性，有机溶剂提取产物后通过结晶 得到对羟基甲醛；
2）将对羟基甲醛用氯气氯代得到3-氯-4-羟基-甲醛；
主要参考资料
[1] CN201310408262.7 乙基香兰素的合成方法
[2] 郝利强, 王彤, 张瑞泽, 等. 2-氯-4-(吗啉甲基) 酚的合成研究[J]. 泰山医学院学报, 2018, 39(2): 121-123.
[3] 李宇飞, 刘亚坚, 孟宪娇, 等. 具有电化学活性的二茂铁酰腙化合物的合成, 表征及性能研究[J]. 精细化工中间体, 2017 (5): 32-34.
