4-(氯甲基)甲醛的制备_凯茵工业添加剂

背景及概述^[1-3]

4-(氯甲基)甲醛是一种有机中间体，常用于医药合成原料。可由4-氯甲基苄醇一步氧化得到。

制备^[1-3]

方法一

报道一

将氯铬酸吡啶鎓（4.96 g，23.0 mmol，1.2当量）溶解在60 mL CH₂Cl₂中，然后加入4-氯甲基苄醇（3.00g，19.2 mmol）搅拌。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直至TLC（CH₂Cl₂）监测起始原料消失，然后倒入200 mL中。除去上清液，并将胶状残余物与200mL Et₂O一起研磨20分钟。用水（3×100mL），5％NaHCO 3（2×100mL）和盐水（100mL）洗涤合并的有机溶液。用Na₂SO₄干燥并在减压下除去溶剂，得到粗产物，为灰白色固体。通过快速色谱纯化（己烷∶EA 90∶10），得到4-(氯甲基)甲醛，为白色结晶固体（2.79g，18.0mmol，94％）。¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）δ9.99（s，1H），7.85（m，2H），7.53（m，2H），4.60（s，2H）。¹³C NMR（75.5 MHz，CDCl₃）δ191.46、143.71、136.07、129.95、128.98、45.13。EI MS：m / z 154.0 [M] ⁺

报道二

将MnO₂（51.08 g，587.5 mmol）添加到[4-（氯甲基）基]甲醇（9.2 g，58.75 mmol）在DCM（608 mL）中的溶液中。将混合物在室温搅拌48小时。过滤除去氧化剂，将滤液真空浓缩，得到4-（氯甲基）甲醛，产率（7.5g，83％），白色固体。

方法二

步骤一、

2-（4-甲酰基基）-1，3-二氧戊环的合成

向134g对甲醛和62g乙二醇中加入400mL，然后向其中加入2g对磺酸在共沸条件下进行脱水的反应。 在反应停止产生水后，将反应液在回流下再加热2小时，然后冷却。 将所得反应液倒入碳酸氢钠水溶液中。 浓缩有机相，然后通过硅胶柱色谱法纯化得到2-（4-甲酰基基）-1,3-二氧戊环，产量122 g，68.5％

步骤二、

2-（4-羟甲基基）-1，3-二氧戊环的合成

向100g的2-（4-甲酰基基）-1，3-二氧戊环中加入300mL水和500g冰，然后搅拌。 向其中一点一点地添加硼氢化钠。 通过TLC确认原料消失后，将所得溶液用萃取2次，并用无水镁干燥。 然后蒸出溶剂。 残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到目标化合物2-（4-羟甲基基）-1,3-二氧戊环，产量95 g，93.8％

步骤三、

4-(氯甲基)甲醛的合成

向80g 2-（4-羟甲基基）-1，3-二氧戊环中加入300mL浓盐酸，然后将溶液加热回流24小时。 溶液冷却后，过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤，然后在室温下干燥。 将所得物从甲醇/水中重结晶得到4-(氯甲基)甲醛，产量47 g，68.4％

主要参考资料

[1] From Journal of the American Chemical Society, 127(25), 9271-9276; 2005

[2] From PCT Int. Appl., 2011143426, 17 Nov 2011

[3] From PCT Int. Appl., 2005092847, 06 Oct 2005