背景及概述[1]
前列腺素(Prostaglandins)是一类重要的内源性生理活性物质，是多种生理过程的重要介质，具有较高的药理活性，临床上前列腺素类药物均是人工合成而来。联-4-甲酰科立内酯(Coreylactonephenylbenzoate, (3aR，4S，5R，6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1，1'-联-4-甲酸酯)是合成PGF2α前列腺素药物的手性中间体，分子式为C21H20O5，化学名为六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1，1'-联-4-甲酸酯，通常包括(±)联-4-甲酰科立内酯、(-)联-4-甲酰科立内酯和(+)联-4-甲酰科立内酯，报道以2-氧杂二环[3.3.0]辛-6-烯-3-酮为原料，经过五步反应合成联-4-甲酰科立内酯。该方法主要问题有：步骤多，操作复杂，周期长；工艺副反应多，质量难以控制，产物杂质高，纯度低，收率低；工艺中产生副产物三甲醇无法回收，做废物处理却增加成本。这些原因影响联-4-甲酰科立内酯使用前景，进而影响前列腺素类药物的进一步开发和应用。因此，开发一种步骤少、操作简单、周期短，纯度高、收率高、成本低的制备联-4-甲酰科立内酯的方法，同时将具有广泛用途和经济价值的三甲醇制备出来，对于提高废物有效利用以及联-4-甲酰科立内酯应用的开发，都是十分必要的。
制备[1]
一种兼制三甲醇和联-4-甲酰科立内酯的方法，是以商业化的科立内酯二醇双羟基衍生物为原料，于酸性条件下在伯羟基位置发生水解反应，中和反应体系，然后分别进行结晶，重结晶，制得三甲醇和相应旋光性的联-4-甲酰科立内酯，具体步骤如下：
(A)中和反应液制备：将科立内酯二醇双羟基衍生物加入溶剂S1中，搅拌下加入酸溶液，控温40-60℃反应1-6小时，至反应完全，冷却至室温，析出固体，得水解反应液；将水解反应液加入碱溶液中和，析出固体，得中和反应液；
(B)结晶：将步骤(A)获得的中和反应液控温40-70℃搅拌1-4小时，至固体溶解，冷却至室温放置1-5小时，析出固体，得结晶液；将结晶液过滤，收集滤饼，得三甲醇粗品；收集结晶液滤液，减压蒸除溶剂S1，冷却至室温放置1-5小时，析出固体，得水溶液，过滤，收集滤饼，得联-4-甲酰科立内酯粗品；
(C)三甲醇重结晶：将步骤(B)中收集的三甲醇粗品加入三甲醇重结晶溶剂(双溶剂S2/S3)中回流反应1-5小时，冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，制得三甲醇纯品；
(D)联-4-甲酰科立内酯重结晶：将步骤(B)中获得的联-4-甲酰科立内酯粗品加入联-4-甲酰科立内酯重结晶溶剂(双溶剂S4/S5)中回流反应1-5小时，冷却至室温，析出固体过滤，洗涤，制得联-4-甲酰科立内酯纯品。
主要参考资料
[1] CN201711468377.X一种兼制三甲醇和联-4-甲酰科立内酯的方法
